Laboratorio di Modeling Molecolare e Bionanotecnologie

Modeling Molecolare e Bionanotecnologie
(stanze Q165_107A, Q165_102)
 Attività di ricerca
Staff
Strumentazione
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Il Laboratorio di Modellistica Molecolare (LMM) è un laboratorio di ricerca specializzato in tecniche di chimica computazionale, modellistica molecolare applicate nella ricerca in ambito della chimica organica, bioorganica biomolecolare. L’attività del LMM comprende principalmente: la progettazione molecolare assistita al computer (in silico) con particolare interesse verso le strategie razionali “ligand-based drug design” e “structure-based drug design” (CADD,  Computer Aided Drug Design), lo studio delle interazioni ligando-recettore, substrato-proteina, studio computazionale di meccanismi di reazione enzimatici, studi relativi a struttura e folding di peptidi e proteine, modelling di proteine per omologia, relazioni struttura-attività, progettazione di materiali nanostrutturati, studio dinamico strutturale di bilayer lipidici a composizione mista applicati al Gene Drug Delivery,simulazioni di dinamica molecolare nel bilayer lipidico di sistemi proteici quali recettori di membrana e proteine sensore. In questo ambito si colloca la collaborazione continuativa con il Laboratorio di Bionanotecnologie (SIMAU)  attivo nella  Progettazione e sintesi di lipidi anfifilici funzionalizzati in grado di autoassemblare in nanostrutture quali micelle, liposomi o strutture polimorfiche più complesse utilizzabili nel gene o drug delivery.  Altre competenze del laboratorio suddetto: Caratterizzazione chimico-fisica degli aggregati polimolecolari lipidici e correlazione delle loro caratteristiche strutturali con la capacità di complessare farmaci o acidi nucleici da veicolare all' interno delle cellule. Metodi utilizzati: Diffrazione ai raggi X, Dynamic and Electrophoretic Light Scattering, ESR, Elettroforesi, NMR. laboratorio di modellistica molecolare
Progetti e tematiche di ricerca
Progettazione, sintesi e Studio Strutturale/Dinamico di Bilayers a composizione mista costituenti liposomi Nanovettori per il Gene e Drug Delivery (collaborazione con Laboratorio di Bionanotecnologie)
• Liposomi funzionalizzati coordinanti cationi e DNA
• Liposomi sensibili al pH 
• Liposomi coniugati con molecole antiossidanti in grado di svolgere un effetto protettivo in differenti condizioni di stress ossidativo.
 Virtual screening, Progettazione e sintesi di nuovi farmaci inibitori della NaPRT batterica (collaborazione con Dr. Leonardo Sorci, Dipartimento di Scienze Cliniche Specialistiche ed Odontostomatologiche e Laboratorio di Bionanotecnologie, SIMAU)
liposomi funzionalizzati liposomi virtual screening
Docking Molecolare di sistemi macromolecolari:
·Test del protocollo computazionale sviluppato mediante partecipazione al Progetto CAPRI
·Meccanismo di interazione-associazione macromolecolare in EIf5 e subunità 50S ribosomiale in archea
·Affinità di associazione della Gliossalasi II umana
Dinamica del Meccanismo di inibizione del recettore serotoninico 5-HT2C 
Affinità di binding e polimorfismi genetici 
Meccanimo di traslazione e trasduzione del segnale biologico e dimerizzazione (Coarse Grained/full atom MD)
docking molecolare dinamica del meccanismo di inibizione del recettore serotinico dinamica del meccanismo di inibizione del recettore serotinico meccanismo di traslazione e traduzione del segnale biologico
Campi di Ricerca
L’attività di ricerca che caratterizza il Laboratorio di Modellistica Molecolare è rivolta in modo particolare alla progettazione di nuove molecole attive a target enzimatico o recettoriale come potenziali agenti farmacologici mediante l’uso di tecniche di modellistica molecolare e il “de novo” drug design. Sulla base dell’identificazione, infatti, delle interazioni molecolari responsabili delle associazioni substrato-target recettoriale è possibile modificare la struttura “ad hoc” al fine di massimizzare tali interazioni responsabili della affinità e/o crearne delle altre aggiuntive. Tale procedura può portare all’identificazione di nuovi composti lead, la cui attività può essere aumentata mediante cicli ripetuti di structure-based optimization utilizzando metodi avanzati di docking molecolare e virtual screening finalizzati a prevedere l’affinità delle nuove molecole. Nel nostro laboratorio è stata messa a punto una tecnica di docking basata sulla meccanica molecolare (MM) che combina il docking automatico con la dinamica molecolare (MD), fornendo accurati dati strutturali e previsionali. Nei casi in cui la struttura 3D del target recettoriale non sia nota è possibile ricorrere alle tecniche del modeling per omologia per costruire il modello strutturale del target enzimatico. La Dinamica Molecolare è sicuramente la tecnica piu’ utilizzata nel LMM, in quanto grazie alla sua versatilità può essere impiegata per la risoluzione di problematiche di vario tipo, che vanno dalla semplice analisi conformazionale e previsione di strutture secondarie (per esempio in peptidomimetici , foldameri) alla simulazione di processi di associazione ligando-proteina, di folding/unfolding proteico, di ricostruzione del bilayer lipidico e dell’organizzazione dei sistemi proteina-bilayer. Pertanto tale metodica risulta particolarmente utile nel valutare la stabilità dei complessi di associazione substrato-recettore e nello studio dei recettori di membrana nel loro ambiente nativo (bilayer lipidico). In particolare, possono essere studiati i canali ionici,i recettori associati alle proteine G e altre proteine di trasporto. Nel nostro laboratorio una particolare attenzione è rivolta allo studio dei recettori della serotonina (5-HT-2c, recettori associati a proteine G) e alla proteina dei membrana P450-Aromatasi, target di elezione per la terapia antitumorale del tumore alla mammella ormone-dipendente. Infine, la simulazione del bilayer lipidico in dinamica molecolare costituisce una nuova frontiera nell’ambito della modellistica molecolare sia per la complessità del sistema sia per l’importanza scientfica; difatti, una corretta rappresentazione a livello molecolare di tali sistemi offre la possibilità di interpretare e progettare molti dati sperimentali, come proprietà di materiali nano strutturati, fino ad ora mai caratterizzati (studi sperimentali su sistemi bilayer, Dr. Michela Pisani, SIMAU, Dr. Giovanna Mobbili, DiSVA). Le attività di ricerca del laboratorio LMM sono aperte a collaborazioni con altri gruppi di ricerca che permettono una validazione sperimentale dei modelli previsionali messi a punto (come sintesi, attività biologica).
Staff
tel. 071 2204724
tel. 071 2204707
Dott. Luca Massacesi
dottorando
Dott. Emiliano Laudadio
dottorando
Collaborazione continua con Laboratorio di Bionanotecnologie del SIMAU: Dr. Michela Pisani (SIMAU), responsabile Unità di caratterizzazione biofisica e chimico-fisica
Strumentazione
Strumentazione scientifica
N. 1 Workstation Grafica E4 E7095 versione GOLD, 2X Xeon E55520 QC 2, 26GHz 8MB 5.86GT/sec
N.1 Workstation GDDR5 NVIDIA Quadro 4000, Intel Core i7-980 BOX 3,33GHz 8Mb, 
N.2. Linux based Workstation NVIDIA Quadro 800, Intel Core i5
 workstation
Strumentazione didattica
N.2 Silicon Graphics Octane 2, 175 MHz MIPS R12000 64-bit CPU,
N. 1 Silicon Graphics O2, 175 MHz MIPS R10000 64-bit CPU,
N.1 PC : Scientific Linux Esprimo Fujitsu-Siemens E8500@3.16 GHz Intel Core Duo, NDIVIA 
Software in dotazione presso il laboratorio
Il laboratorio dispone di un'ampia varietà di software di modellazione molecolare. Di seguito è riportato un elenco dei programmi con una breve descrizione. Per informazioni dettagliate, visitare il link di ogni singolo programma.
AMBER - AMBER, by David Case at The Scripps Research Insititute and collaborators, is the collective name for a suite of programs that allow users to carry out molecular dynamics simulations, particularly on biomolecules. http://ambermd.org/
Gaussian 09 (G09) - A suite of programs to perform semi-empirical and ab initio molecular orbital calculations on Linux/UNIX based machines (CINECA-ISCRA). http://www.gaussian.com/
Insight II - A relatively user-friendly graphical molecular modelling program developed by Accelrys Inc., that incorporates a variety of useful molecular modelling codes specifically designed for biological systems, including metal containing systems. (Will not be supported after June 2009, IRIX and Linux) http://accelrys.com/
UCSF Chimera is a highly extensible program for interactive visualization and analysis of molecular structures and related data, including density maps, supramolecular assemblies, sequence alignments, docking results, trajectories, and conformational ensembles. http://plato.cgl.ucsf.edu/chimera/
Swiss-PdbViewer (DeepView) is an application that provides a user friendly interface allowing to analyze several proteins at the same time. The proteins can be superimposed in order to deduce structural alignments and compare their active sites or any other relevant parts. Amino acid mutations, H-bonds, angles and distances between atoms are easy to obtain thanks to the intuitive graphic and menu interface. http://spdbv.vital-it.ch/
Autodock- MGLTools: AutoDock is a suite of automated docking tools. It is designed to predict how small molecules, such as substrates or drug candidates, bind to a receptor of known 3D structure. http://autodock.scripps.edu/
GROMACS- versatile package to perform molecular dynamics, i.e. simulate the Newtonian equations of motion for systems with hundreds to millions of particles. It is primarily designed for biochemical molecules like proteins and lipids that have a lot of complicated bonded interactions, but since GROMACS is extremely fast at calculating the nonbonded interactions (that usually dominate simulations) many groups are also using it for research on non-biological systems, e.g. polymers. http://www.gromacs.org/
VMD/NAMD: NAMD, recipient of a 2002 Gordon Bell Award, is a parallel molecular dynamics code designed for high-performance simulation of large biomolecular systems. Based on Charm++ parallel objects, NAMD scales to hundreds of processors on high-end parallel platforms and tens of processors on commodity clusters using gigabit ethernet. NAMD uses the popular molecular graphics program VMD for simulation setup and trajectory analysis, but is also file-compatible with AMBER, CHARMM, and X-PLOR. NAMD is distributed free of charge with source code. http://www.ks.uiuc.edu/Research/namd/
MODELLER is used for homology or comparative modeling of protein three-dimensional structures. http://salilab.org/modeller/
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